Pour s’échapper, ces cellules cancéreuses doivent franchir la membrane basale qui délimite la glande mammaire et qui constitue une barrière à leur dissémination. Dans les cellules tumorales, trois protéines assurent le transport des enzymes nécessaires à la perforation de cette barrière. Ensuite une autre protéine place ces enzymes au bon endroit pour amorcer la dégradation de la membrane basale. Ces découvertes, publiées dans The Journal of Cell Biology le 16 juin 2008 et dans Current Biology le 24 juin 2008, permettent de mieux comprendre les mécanismes initiaux de la formation des métastases dans certains cancers du sein. C’est une étape essentielle pour, à terme, identifier précocement les tumeurs au fort pouvoir invasif, voire bloquer la formation des métastases. Généralement, les cellules restent au « coude à coude » pour former les tissus. Organisées en feuillets, les cellules épithéliales recouvrent une surface externe, comme la peau, ou un organe, comme la glande mammaire, et restent soudées entre elles pour remplir leurs fonctions. Cette cohésion est indispensable au bon fonctionnement de l’organisme et, en bons petits soldats, les cellules épithéliales sont censées rester « fidèles » à leur tissu d’origine jusqu’à leur mort. Mais parfois l’envie peut leur prendre d’aller voir ailleurs. Si la migration est indispensable au cours du développement embryonnaire pour que les cellules donnent naissance à de nouveaux tissus, l’exode des cellules tumorales, quant à lui, annonce souvent la formation de métastases. Quand les cellules tumorales rompent les amarres… Les cellules tumorales accumulent les erreurs. Devenues totalement anarchiques, elles échappent progressivement à toutes les règles. Et certaines cellules vont même jusqu’à rompre les amarres avec la tumeur, au prix de mécanismes complexes et méconnus. L’équipe « Dynamique de la membrane et du cytosquelette » dirigée par Philippe Chavrier1 (UMR 144 CNRS/Institut Curie) vient d’apporter un nouvel éclairage sur les moyens mis en oeuvre par les cellules, en l’occurrence des cellules de cancer du sein, pour quitter leur carcan. La glande mammaire est séparée du tissu voisin par une membrane, la membrane basale, que les cellules tumorales vont devoir traverser avant de continuer leur cheminement. Tout d’abord, la cellule forme des excroissances, des invadopodia, qu’elle ancre dans cette membrane. Au-delà de leur rôle de crampons, ces « pieds » servent à apporter tout le matériel nécessaire au forage de la membrane. En effet, les cellules tumorales produisent tout un arsenal de protéases, chargées de dégrader les protéines de la matrice extracellulaire qui constitue l’environnement externe des cellules et dont fait partie la membrane basale. Ces protéases vont trouer la membrane basale jusqu’à ce qu’un passage permette aux cellules de s’échapper. Dans une première publication, les chercheurs montrent, en utilisant un modèle de cellules cancéreuses mammaires métastatiques, que les protéines sec3, sec8 et IQGAP1 assurent le transport des vésicules remplies de protéases vers les invadopodia. Sans les protéines sec3, sec8 et IQGAP1 les vésicules ne s’arriment pas à l’extrémité de ces excroissances et le processus d’évasion des cellules vers le tissu voisin échoue.

Mais les protéases ne sont pas encore à pied d’oeuvre : elles doivent ensuite être positionnées à l’extérieur de la cellule pour commencer leur travail de dégradation. Dans une deuxième publication, l’équipe de Philippe Chavrier montre que la protéine Vamp7 est chargée de la fusion des vésicules contenant les protéases avec la membrane des cellules tumorales. C’est seulement après cette étape que les protéases, placées « au front » des invadopodia, grignotent progressivement la frontière de la glande mammaire, la membrane basale. D’ailleurs, la suppression de la protéine Vamp7 réduit fortement la capacité des cellules de tumeur du sein à dégrader la matrice extracellulaire. Coincées dans la glande mammaire, les cellules tumorales ne peuvent s’échapper qu’au prix de nombreuses modifications : l’équipe de Philippe Chavrier montre comment les cellules tumorales détournent les mécanismes cellulaires pour quitter leur tissu d’origine. Une fois ce premier pas franchi, elles peuvent ensuite aller disséminer dans l’ensemble de l’organisme pour former des métastases. Ces découvertes permettront peut-être de mieux comprendre pourquoi certaines tumeurs du sein sont plus agressives que d’autres, voire d’identifier précocement les tumeurs au fort pouvoir invasif. Mais on peut aussi imaginer bloquer l’invasion tumorale en agissant sur ces cibles décisives des mécanismes d’invasion tumorale que vient d’identifier l’équipe de Philippe Chavrier.

Ces deux images de microscopie électronique à balayage montrent des cellules (en rose) issues d’une lignée de tumeur mammaire sur une couche épaisse de Matrigel (en vert) qui mime la membrane basale séparant les tissus dans l’organisme. Sur l’image de gauche, cette cellule très invasive pénètre la couche de Matrigel suivant un processus proche du mécanisme d’invasion utilisé par les cellules tumorales pour « s’échapper ». En revanche, dans la cellule de l’image de droite, les protéases, chargées de dégrader les protéines de la membrane basale, ont été inhibées : la cellule n’est plus alors capable de dégrader les constituants de la membrane basale et s’étalent à la surface du Matrigel sans pouvoir l’envahir.

Crédits images : Renaud Poincloux & Philippe Chavrier/CNRS/Institut Curie Remerciements à la plateforme de Microscopie Ultrastructurale de l’Institut Pasteur (Resp. Marie-Christine Prévost).

Référence

1. « The interaction of IQGAP1 with the exocyst complex is required for tumor cell invasion downstream of Cdc42 and RhoA » Mika Sakurai-Yageta1,2, Chiara Recchi1,2, Gaëlle Le Dez1,2, Jean-Baptiste Sibarita1,2, Laurent Daviet3, Jacques Camonis , 1,4 Crislyn D’ Souza-Schorey5,6,Philippe Chavrier1,2 1 Institut Curie, Centre de Recherche, Paris, France, 2 CNRS, UMR144, Paris, France, 3 Hybrigenics SA, Paris, France, 4 Inserm, Unité 528, Paris, France, 5 Department of Biological Sciences, 6 Walther Cancer Research Center, University of Notre Dame, Notre Dame, Indiana, Etats-Unis Journal of Cell Biology. 16 juin 2008, vol. 181, p. 985-998. 2. « MT1-MMP-dependent invasion is regulated by TI-VAMP/VAMP7 » Anika Steffen1,2, Gaelle Le Dez1,2, Renaud Poincloux1,2, Chiara Recchi1,2, Pierre Nassoy1,3, Klemens Rottner4, Thierry Galli5,6, Philippe Chavrier1,2 1Institut Curie, Centre de Recherche, Paris, France, 2CNRS, UMR144, Equipe « Dynamique de la membrane et du cytosquelette », 3CNRS, UMR168, « Physicochimie Curie » 4Cytoskeleton Dynamics Group, Helmholtz Centre for Infection Research, Braunschweig, Allemagne, 5 « Trafic membranaire et morphogenèse neuronale et épithéliale », Equipe Inserm Avenir Paris, France 6Institut Jacques Monod, CNRS UMR7592, Université Paris 6 & 7, Paris, France Current Biology, 24 juin 2008, vol. 18, p. 923-931.